Instituto Butantan

O objetivo do LETA é desenvolver pesquisa multidisciplinar sobre toxinas animais e de microorganismos, disseminar esse conhecimento na sociedade e aplicá-lo na geração de conhecimento e de produtos em parceria com instituições públicas e privadas. A inserção do LETA ao Instituto Butantan, se justifica em virtude dos interesses médicos das toxinas. Tal interesse inclui três vertentes:

1) atuação na sociedade, fornecendo informações e recomendações para prevenir acidentes com animais peçonhentos e infecções com bactérias secretoras de toxinas, úteis para orientar os cuidados médicos (Difusão do Conhecimento).

2) estudo das propriedades das toxinas que podem levar à produção de antídotos, geração de conhecimento básico de processos patológicos gerados pelas toxinas e utilização de toxinas como instrumentos moleculares no estudo dos fenômenos fisiopatológicos (Pesquisa Científica).

3) o interesse econômico das toxinas deriva do estudo de suas propriedades que freqüentemente identificam moléculas patenteáveis que são ou poderão ser exploradas pela indústria farmacêutica para a geração de fármacos destinados ao tratamento de patologias humanas e de animais.

Os peptídeos potenciadores da bradicinina (BPPs), inicialmente isolados e identificados no veneno da Bothrops jararaca, foram os primeiros inibidores naturais da enzima conversora da angiotensina (ECA) descritos e constituem uma família de moléculas, cuja diversidade estrutural parece ser fundamental para determinar e modular a sua atividade biológica. A utilização de métodos de bioquímica associados à tecnologia de espectrometria de massas, para a análise de amostras de indivíduos ou de grupos de espécimes determinados, permite identificar novas estruturas destas moléculas até então desconhecidas. Além disto, o estudo farmacológico permite determinar que as atividades dos BPPs não se restringem à sua capacidade de inibição da ECA. Por fim, o uso das técnicas de biologia molecular permite a determinação da seqüência da proteína precursora destes peptídeos, além de proporcionar ferramentas para a determinação da distribuição destes peptídeos em tecidos além da glândula de veneno da serpente, e para a identificação de seu correlato endógeno expresso em mamíferos, onde devem agir como peptídeos vasoativos.

Publicações

Selective inhibition of the C-domain of angiotensin I converting enzyme by bradykinin potentiating peptides. Cotton J., Hayshi, M.A., Cuniasse, P., Vazeux G., Ianzer, D., Camargo, A.C.M., Dive, V. Biochemistry, 41, 6065-71, 2002.

The C-type natriuretic peptide precursor of snake brain contains highly specific inhibitors of the angiotensin-converting enzyme. Hayashi, M.A., Murbach, A.F., Ianzer, D., Portaro, F.C., Prezoto, B.C., Fernandez, B.L., Silveira, P.F., Silva, C.A., Pires, R.S., Brito, L.R., Dive, V. Camargo A.C. J Neurochem, 85, 969-77, 2003.

Structural basis of the lisinopril-binding specificity in N- and C-domains of human somatic ACE. Fernandez, J.H., Hayashi, M.A., Camargo, A.C., Neshich, G. Biochem Biophys Res Commun, 308, 219-226, 2003.

The Bradykinin-potentiating peptides from venom gland and brain of Bothrops jararac a contain highly site specific inhibitors of the somatic angiotensin-converting enzyme. Hayashi, M.A., Camargo, A.C.M. Toxicon, 45, 1163-70. Review, 2005.

Enzimas proteolíticas de venenos de serpentes

Venenos de serpentes viperídeas contêm uma grande variedade de enzimas proteolíticas que evoluíram por milhões de anos no sentido de adquirir alta especificidade e potência contra sistemas vitais de suas presas, e portanto desempenham papel importante no quadro do envenenamento. As classes de enzimas presentes em venenos são: metaloproteinases e serinoproteinases. Seus alvos principais são componentes da membrana basal dos capilares sangüíneos, e proteínas plasmáticas dos sistemas hemostático, fibrinolítico e calicreína-cininas. As serinoproteinases são classificadas na família S1 da quimotripsina e são caracterizadas pela alta especificidade de substrato, assim como as serinoproteinases de mamíferos que regulam a hemostasia . As metaloproteinases são classificadas na subfamília das reprolisinas da família M12 e se assemelham estruturalmente às ADAMs de mamíferos. Nosso grupo estuda a relação entre estrutura e função dessas enzimas utilizando proteínas purificadas dos venenos e proteínas recombinantes representando as proteinases completas ou seus domínios estruturais.

Publicações

A novel fibrinogen-clotting enzyme, TL-BJ, from the venom of the snake Bothrops jararaca : purification and characterization. S.M.T. Serrano, C. A. M. Sampaio, R. Mentele, A. C. M. Camargo, E. Fink. Thromb Haemost, 83, 438-444, 2000.

Interaction of viper venom serine peptidases with thrombin receptors on human platelets. B. F. Santos, S.M.T. Serrano, A. Kuliopulos, S. Niewiarowski. FEBS Letters, 477, 199-202, 2000.

Angiostatin-like molecules are generated by snake venom metalloproteinases. P.L.Ho, S.M.T. Serrano, A.M. Chudzinski-Tavassi, A.M. Moura-da-Silva, R. Mentele, C. Caldas, M.L.V. Oliva, I.F.C. Batista, M.L.S. Oliveira. Biochem Biophys Res Commun, 294, 878-885, 2002.

Immunolocalization of venom metalloproteases in venom glands of adult and of newborn snakes of Bothrops jararaca. S.M. Carneiro, M.T. Assakura, F.A. Barrence, S.R. Cardoso, A.C. de Martins Camargo, A. Sesso. Tissue Cell, 34, 381-389, 2002.

Molecular cloning and expression of structural domains of bothropasin, a P-III metalloproteinase from the venom of Bothrops jararaca M. T. Assakura, C. A. Silva, R. Mentele, A.C.M. Camargo, S.M.T. Serrano. Toxicon, 41, 217-227, 2003.

Evidence for heterogeneous forms of the snake venom metalloproteinase jararhagin: A factor contributing to snake venom variability. A. M. Moura-da-Silva, M. S. Della-Casa, A. S. David, M. T. Assakura, D. Butera, I. Lebrun, J. D. Shannon, S.M.T. Serrano, J. W. Fox. Arch Biochem Biophys, 409, 395-401, 2003.

Use of microarrays for investigating the subtoxic effects of snake venoms: insights into venom-induced apoptosis in human umbilical vein endothelial cells. P. G. Gallagher, Y. Bao, S. M. T. Serrano, A. S. Kamiguti, R. D. G. Theakston, J. W. Fox. Toxicon, 41, 429-440, 2003.

The unusual high molecular mass of Bothrops protease A, a trypsin-like serine peptidase from the venom of Bothrops jararaca, is due to its high carbohydrate content. N. Murayama, K. Saguchi, R. Mentele, M.T. Assakura, H. Ohi, Y. Fujita, A.C.M. Camargo, S. Higuchi, S.M.T. Serrano. Biochim Biophys Acta, 1652, 1-6, 2003.

Platelet-aggregating endopeptidase of Bothrops jararaca venom. S.M.T. Serrano. In: Handbook of Proteolytic Enzymes. Barret, A., Rawlings, N., Woessner, F. (Eds.), Academic Press, London, 2 nd Ed., chapter 528, pp. 1729, 2004.

Bothropasin. M.T. Assakura, S.M.T. Serrano. In: Handbook of Proteolytic Enzymes. Barret, A., Rawlings, N., Woessner, F. (Eds.), Academic Press, London, 2 nd Ed., chapter 180, pp. 658-659, 2004.

Phylodryas olfersii venom metalloendopeptidases. M.T. Assakura, S.M.T. Serrano. In: Handbook of Proteolytic Enzymes. Barret, A., Rawlings, N., Woessner, F. (Eds.), Academic Press, London, 2 nd Ed., chapter 202, pp. 701-702, 2004.

Basic proteinases of Bothrops moojeni venom. S.M.T. Serrano. In: Handbook of Proteolytic Enzymes. Barret, A., Rawlings, N., Woessner, F. (Eds.), Academic Press, London, 2 nd . Ed., chapter 182, pp.662, 2004.

Identification of the substrate-binding exosites of two snake venom serine proteinases: molecular basis for the partition of two essential functions of thrombin. R.C. Maroun, S.M.T. Serrano. J. Mol. Recognit, 17, 51-61, 2004.

Activation of alpha(M)beta(2)-mediated phagocytosis by HF3, a P-III class metalloproteinase isolated from the venom of Bothrops jararaca . C.A. Silva, J.P. Zuliani, M.T. Assakura, R. Mentele, A.C.M Camargo, C.F. Teixeira, S.M.T. Serrano. Biochem. Biophys. Res. Commun, 322, 950-956, 2004.

Molecular cloning, functional expression, and molecular modeling of bothrostatin, a new highly active disintegrin from Bothrops jararaca venom. J.H. Fernandez , C.A. Silva, M.T. Assakura, A.C.M. Camargo, S.M.T. Serrano. Biochem. Biophys. Res. Commun, 329, 457–464, 2005.

Molecular cloning of serine proteinases from Bothrops jararaca venom gland. K.I. Saguchi, Y. Hagiwara-Saguchi, N. Murayama, H. Ohi, Y. Fujita, A.C.M. Camargo, S.M.T. Serrano, S. Higuchi. Toxicon, 46, 72-83, 2005.

Role of the snake venom toxin jararhagin in proinflammatory pathogenesis: in vitro and in vivo gene expression analysis of the effects of the toxin. P. Gallagher, Y. Bao, S.M.T. Serrano, G.D. Laing, R.D.G. Theakston, J.M. Gutiérrez, T. Escalante, P. Zigrino, A.M. Moura-da-Silva, R. Nischt, C. Mauch, C. Moskaluk, J.W. Fox. Arch Biochem Biophys, 441, 1-15, 2005.

Function of the cysteine-rich domain of the hemorrhagic metalloproteinase atrolysin A: targeting adhesion proteins collagen I and on Willebrand factor. S.M.T. Serrano, L.G. Jia, D. Wang, J.D. Shannon, J.W. Fox. Biochem J , 391, 69-76, 2005.

Structural considerations of the snake venom metalloproteinases, key members of the M12 reprolysin family of metalloproteinases (review). J.W. Fox, S.M.T. Serrano. Toxicon, 45, 969-985, 2005.

Snake venom serine proteinases: sequence homology vs. substrate specificity, a paradox to be solved (review). S.M.T Serrano, R.C Maroun. Toxicon, 45, 1115-1132, 2005.

Peptídeos biologicamente ativos

Esta linha de pesquisa visa a identificação e caracterização de peptídeos com atividade biológica, isolados a partir de v enenos e toxinas animais (principalmente venenos de serpentes e secreções de pele de anfíbios). Os peptídeos são testados em modelos biológicos (com destaque para modelos de hipertensão arterial e ensaios antimicrobiológicos) e caracterizados por espectrometria de massas. Partindo de uma mistura complexa, como um veneno, é possível caracterizar um peptídeo bioativo até a sua seqüência de aminoácidos. A identificação de novas moléculas capazes de atuar em sistemas biológicos de relevância pode ser o ponto de partida para o desenvolvimento de novas drogas, além de ajudar na compreensão dos eventos decorrentes do envenenamento da fisiologia do animal.

Publicações

Proteomics application exercise of the Swiss Proteomics Society: report of the SPS'02 session. Binz PA, Abdi F, Affolter M, Allard L, Barblan J, Bhardwaj S, Bienvenut WV, Bulet P, Burgess J, Carrette O, Corthals G, Delalande F, Diemer H, Favreau P, Giuliano E, Gueguen Y, Guillaume E, Hahner S, Man P, Michalet S, Neri D, Noukakis D, Palagi P, Paroutaud P, Carvalho Pimenta D, Quadroni M, Resemann A, Richert S, Rybak J, Sanchez JC, Scherl A, Scheurer S, Schweiger Hufnagel U, Siethoff C, Suckau D, van Dorsselaer A, Wagner Redeker W, Walter N, Stocklin R. Proteomics, 3, 1562-6, 2003.

Binding specificity of sea anemone toxins to Nav 1.1-1.6 sodium channels: unexpected contributions from differences in the IV/S3-S4 outer loop. Oliveira JS, Redaelli E, Zaharenko AJ, Cassulini RR, Konno K, Pimenta DC, Freitas JC, Clare JJ, Wanke E.J Biol Chem., 279, 33323-35, 2004. Erratum in: J Biol Chem, 279, 44229, 2004.

Identification of five new bradykinin potentiating peptides (BPPs) from Bothrops jararaca crude venom by using electrospray ionization tandem mass spectrometry after a two-step liquid chromatography. Ianzer D, Konno K, Marques-Porto R, Vieira Portaro FC, Stocklin R, Martins de Camargo AC, Pimenta DC. Peptides, 25, 1085-92, 2004.

Mass spectrometric and high performance liquid chromatography profiling of the venom of the Brazilian vermivorous mollusk Conus regius: feeding behavior and identification of one novel conotoxin. Vianna Braga MC, Konno K, Portaro FC, de Freitas JC, Yamane T, Olivera BM, Pimenta DC. Toxicon, 45, 113-22, 2005.

Trypanosoma cruzi histone H1 is phosphorylated in a typical cyclin dependent kinase site accordingly to the cell cycle. da Cunha JP, Nakayasu ES, Elias MC, Pimenta DC, Tellez-Inon MT, Rojas F, Manuel M, Almeida IC, Schenkman S. Mol Biochem Parasitol, 40, 75-86, 2005.

Venenos de serpentes são misturas complexas de proteínas e peptídeos ativos nas suas presas naturais ou nos seres humanos. A variação na composição de venenos de serpentes é um fenômeno ubíquo em todos os níveis taxonômicos e pode ter um impacto tanto na pesquisa básica como no tratamento nos casos de acidentes ofídicos, incluindo a seleção dos antissoros e de espécimes para a produção dos antissoros. A variabilidade de composição dos venenos tem sido estudada por vários grupos, mostrando que ocorre devido a variações geográfica e sazonal, dieta, habitat, idade e dimorfismo sexual. A complexidade e a variabilidade dos venenos podem ser avaliadas por técnicas proteômicas, tais como eletroforese bidimensional aliada à espectrometria de massas, e análises de transcriptomas.

Publicações

Role of Discovery Science in Toxinology: Examples in Venom Proteomics. J.W. Fox, J.D. Shannon, B. Stefansson, A.S. Kamiguti, R.D.G. Theakston. S.M.T. Serrano, A.C.M. Camargo, N. Sherman. In: Perspectives in Molecular Toxinology, A. Menez (Ed.), John Wiley & Sons Ltd., pp. 97-108, 2002.

A multifaceted analysis of viperid snake venoms by two-dimensional gel electrophoresis: An approach to understanding venom proteomics. S.M.T. Serrano, J.D. Shannon, D. Wang, A.C.M. Camargo, J.W. Fox. Proteomics, 5, 501-510, 2005.

Sex-based individual variation of snake venom proteome among eighteen Bothrops jararaca siblings. M.C. Menezes, M.F. Furtado, S.R. Travaglia-Cardoso, A.C.M. Camargo, S.M.T. Serrano. Toxicon 2005, Dec 19, [Epub ahead of print].

Evolução e Biodiversidade de Peptídeos Antimicrobianos em Aracnídeos: purificação e caracterização .

As doenças infecciosas estão entre as principais causas de morte da população humana. Esse fato é devido, em grande parte, ao surgimento de microorganismos multi-resistentes aos antibióticos, tornando-se vital investir na busca de substâncias naturais ou sintéticas que exibam atividades antimicrobianas específicas e, acima de tudo, que as exerçam através de mecanismos de ação alternativos daqueles dos antibióticos disponíveis. Nesse contexto, a pesquisa de moléculas provenientes da fauna e da flora brasileira podem ser valiosas, uma vez que a própria evolução tratou de selecionar um vastíssimo espectro de substâncias eficientes que defendem contra infecções, podendo atuar em diferentes compartimentos celulares, sendo então candidatos promissores para o desenvolvimento de drogas importantes no combate a patógenos resistentes aos antibióticos convencionais. Nesse sentido estamos trabalhando no levantamento de moléculas com atividade antimicrobiana nos aracnídeos, um dos grupos mais antigos com representantes que surgiram no siluriano, a mais de 350 milhões de anos. Esses animais vivem em ambientes com grande proliferação de microorganimos patogênicos e portanto um dos fatores do sucesso do grupo pode estar na presença de moléculas antimicrobianas.

Isolation and Characterization of Gomesin, an 18-Residue Cysteine-rich Defense Peptide from the Spider Acanthoscurria gomesiana Hemocytes with Sequence Similarities to Horseshoe Crab Antibicrobial Peptides of the Tachyplesin Family. Silva JR, P.I.; Daffre, S. Bulet, P. Journal of Biological Chemistry, 275, 33464-33470, 2000.

Peptídeos antibióticos. Brasil. Daffre, S., Miranda, A., Miranda, M.T.M., Bulet, P., Silva Jr , P.I . , Machado, A., Fogaça, A.C., Lorenzini, D.M., Pereira, L.S., Fázio, M.A., Esteves, E., Burgierman, M.R. Biotecnologia Ciência e Desenvolvimento, 23, 48-55, 2001.

The First Mygalomorph Spider without Spermathecae: Sickius longibulbi , with a revalidation of Sickius (Aranae, Theraphosidae, Ischnocolinae). Silva Jr, P.I. and Bertani, R. Journal of Arachnology, 30, 519-526, 2002.

The Musca domestica larval hexamerin is composed of multiple, similar polypeptides. Moreira, C.K., Capurro, M.L., Calvo, E., Silva Jr, P.I . , James, A. A., Bianchi, A.G., Marinotti, O. Insect Biochemistry and Molecular Biology, 33, 389-395, 2003.

Acanthoscurrin: a novel glycine-rich antimicrobial peptide constitutively expressed in the hemocytes of the spider Acanthoscurria gomesiana.

Lorenzini, D.M., Silva JR, P.I . ; Fogaça, A.C., Bulet, P., Daffre, S. Developmental and Comparative Immunology . 27, 781-791, 2003.

Molecular cloning, expression analysis and cellular localization of Gomesin, an antimicrobial peptide from hemocytes of the spider Acanthoscurria gomesiana. L orenzini, D.M., f ukuzawa, A.H., S ilva Jr. , P.I . , M achado -S antelli, G., B ijovsky, A.T., Daffre, S. Insect Biochemistry and Molecular Biology, 33, 1011-1016, 2003.

Revision of Cyriocosmus Simon 1903, with notes on the genus Hapalpus Ausserer, 1875 (Araneae: Theraphosidae) . Fukushima, C.S., Bertani, R., Silva Jr, P.I. , . Z ootaxa , 846, 1-32, 2005 .

Discovery of immune-related genes expressed in hemocytes of the tarantula spider Acanthoscurria gomesiana. L orenzini, D.M., S ilva J r, P.I., Soares, M.B., Arruda, P., Setubal, J., Daffre, S. Developmental and Comparative Immunology, doi:10.1016/j.dci.2005.09.001 (on line).

Os oceanos oferecem uma grande variedade de moléculas orgânicas as quais, modificadas estruturalmente ou não, podem ser usadas como medicamentos, ou ferramentas bioquímicas, fisiológicas ou farmacológicas na pesquisa biomédica. A presente linha de pesquisa visa à busca de compostos bioativos nos organismos marinhos da costa brasileira, entre eles: microalgas, esponjas, anêmonas, moluscos, etc. A abordagem inicia com a obtenção da peçonha ou extrato bruto, passando por screening de atividade biológica/tóxica tais como: hemolítica, neurotóxica, injeção letal em camudongos, antiproliferativa em células tumorais, antimicrobiana e antimalariana, além de inibição de enzimas proteolíticas de venenos de serpentes in vitro . Em seguida o material ativo é purificado através de técnicas cromatográficas, tais como filtração em gel e CLAE, preferencialmente monitorando a atividade procurada por bioensaio específico. A substância pura tem então sua estrutura determinada por espectrometria de massas, seja ela uma proteína, peptídeo, macrolídeo, etc.

An outline on marine toxinology studies in the Brazilian coast. Freitas, J.C.; Rangel, M.; Oliveira, J.S.; Zaharenko, A.J.; Rozas, E. Comments on Toxicology, 9, 137-159, 2003.

Neurotoxic activity induced by a haemolytic substance in the extract of the marine sponge Geodia corticostylifera . Rangel M, Konno K, Brunaldi K, Procopio J, Freitas JC. Comparative Biochemistry and Physiology, 141, 207 – 21, 2005.

Oligopeptidases

Os peptídeos bioativos (hormônios, neuropeptídeos, toxinas, etc.) são gerados através de proteólise limitada, e após agir sobre as células alvo precisam ser metabolisados para restaurar a sua sensibilidade de resposta. Entre as enzimas envolvidas nesse processo encontram-se as oligopeptidases citosólicas, como a NUDEL-oligopeptidase, a endooligopeptidase B, a thimet oligopeptidase (TOP), e a neurolisina (NL), entre outras. Estudos recentes têm sugerido que o papel dessas oligopeptidases pode não estar limitado à sua atividade hidrolítica. Por exemplo, a NUDEL-oligopeptidase, originalmente descrita como conversora de encefalinas e metabolizadora de neuropeptídeos (bradicinina e neurotensina), desempenha um papel essencial no desenvolvimento e formação do sistema nervoso central. Além disto, a TOP está envolvida no processo de apresentação de antígenos MHC classe I e também atua como uma chaperona de peptídeos. Mais recentemente encontrou-se evidência de um possível envolvimento destas oligopeptidases em processos como regulação da expressão gênica, da rota metabólica e da sinalização celular, além de mudança no citoesqueleto. Atualmente, estamos interessados em determinar o exato papel da NUDEL-oligopeptidase neuronal na fisiopatologia do sistema nervoso central, tanto durante o processo de desenvolvimento, como no cérebro adulto. Ainda, desenvolvemos projetos com o objetivo de isolar inibidores peptídicos do veneno de animais marinhos e de serpentes para estas oligopeptidases.

Molecular and immunochemical evidences demonstrate that endooligopeptidase A is the predominant cytosolic oligopeptidase of rabbit brain. Hayashi MA, Portaro FC, Tambourgi DV, Sucupira M, Yamane T, Fernandes BL, Ferro ES, Reboucas NA, de Camargo AC. Biochem Biophys Res Commun. 269, 7-13, 2000. Erratum in: Biochem Biophys Res Commun, 272, 309, 2000.

Free ATP inhibits thimet oligopeptidase (EC 3.4.24.15) activity, induces autophosphorylation in vitro, and controls oligopeptide degradation in macrophage. Portaro FC, Hayashi MA, Silva CL, de Camargo AC. Eur J Biochem., 268, 887-94, 2001.

Expression of endo-oligopeptidase A in the rat central nervous system: a non-radioactive in situ hybridization study. Hayashi MA, Pires RS, Reboucas NA, Britto LR, Camargo AC. Brain Res Mol Brain Res, 89, 86-93, 2001.

Temperature and salts effects on the peptidase activities of the recombinant metallooligopeptidases neurolysin and thimet oligopeptidase. Oliveira V, Gatti R, Rioli V, Ferro ES, Spisni A, Camargo AC, Juliano MA, Juliano L. Eur J Biochem, 269, 4326-34, 2002.

Novel natural peptide substrates for endopeptidase 24.15, neurolysin, and angiotensin-converting enzyme. Rioli V, Gozzo FC, Heimann AS, Linardi A, Krieger JE, Shida CS, Almeida PC, Hyslop S, Eberlin MN, Ferro ES. J Biol Chem, 27, 8547-55, 2003.

A structure-based site-directed mutagenesis study on the neurolysin (EC 3.4.24.16) and thimet oligopeptidase (EC 3.4.24.15) catalysis. Oliveira V, Araujo MC, Rioli V, de Camargo AC, Tersariol IL, Juliano MA, Juliano L, Ferro ES. FEBS Lett, 541, 89-92, 2003.

The intracellular distribution and secretion of endopeptidases 24.15 (EC 3.4.24.15) and 24.16 (EC 3.4.24.16). Ferro ES, Carreno FR, Goni C, Garrido PA, Guimaraes AO, Castro LM, Oliveira V, Araujo MC, Rioli V, Gomes MD, Fontenele-Neto JD, Hyslop S. Protein Pept Lett., 11, 415-21, 2004.

Review. Inhibition of NUDEL (nuclear distribution element-like)-oligopeptidase activity by disrupted-in-schizophrenia 1.Hayashi MA, Portaro FC, Bastos MF, Guerreiro JR, Oliveira V, Gorrao SS, Tambourgi DV, Sant'Anna OA, Whiting PJ, Camargo LM, Konno K, Brandon NJ, Camargo AC. Proc Natl Acad Sci U S A, 102, 3828-33, 2005.

Calcium modulates endopeptidase 24.15 (EC 3.4.24.15) membrane association, secondary structure and substrate specificity. Oliveira V, Garrido PA, Rodrigues CC, Colquhoun A, Castro LM, Almeida PC, Shida CS, Juliano MA, Juliano L, Camargo AC, Hyslop S, Roberts JL, Grum-Tokars V, Glucksman MJ, Ferro ES. FEBS J, 272, 2978-82, 2005.

Cloning and characterization of the human and rabbit NUDEL-oligopeptidase promoters and their negative regulation. Guerreiro JR, Winnischofer SM, Bastos MF, Portaro FC, Sogayar MC, de Camargo AC. Hayashi MA. Biochim Biophys Acta, 1730, 77-84, 2005.